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Sitzungsübersicht
Sitzung
Aktuelle methodische Ansätze in der Genetik und Epigenetik - der Nutzen von GWAS, Polygenic Scores und Netzwerkanalysen
Zeit:
Donnerstag, 03.06.2021:
14:30 - 16:00

Chair der Sitzung: Robert Kumsta, Ruhr-Universität Bochum
Chair der Sitzung: Erhan Genc, Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors Dortmund (IfADo)
Ort: From (epi)genetics to cognition

Zusammenfassung der Sitzung

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sind ein wichtiges Werkzeug in der Erforschung genetischer Grundlagen komplexer Eigenschaften. Neben der klassischen Anwendung, hypothesenfrei Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten und psychologischen Eigenschaften herzustellen, bieten neue methodische Ansätze die Möglichkeit, bestehende Studienergebnisse von GWAS für eigene Studien zu nutzen. Ein vielversprechender Ansatz sind sogenannte Polygene Scores - Summenwerte, die über GWAS Statistiken individuell bestimmt werden und als Prädiktoren herangezogen werden können. Erhan Genç wird zeigen, dass der Zusammenhang zwischen Polygenen Scores für Intelligenz und IQ über die Effizienz struktureller Konnektivität insbesondere fronto-parietaler Regionen vermittelt wird. Fabian Streit stellt eine GWAS zur Borderline-Persönlichkeitsstörung vor, und wird anhand von Polygenen Scores und genetischen Korrelationen zeigen, inwieweit sich über ein geteiltes genetisches Risiko auf gemeinsame biologische Grundlagen mit anderen Störungsbildern und Traits schließen lässt.

Eine weitere Betrachtungsebene stellen epigenetische Mechanismen dar. Ungünstige Umwelterfahrungen besonders in frühen Entwicklungsphasen können zu stabilen Veränderungen der DNA Methylierung und der Regulation der Genexpression führen. Linda Dieckmann untersuchte inwieweit sogenannte epigenetic clocks, mittels derer sich Abweichungen zwischen chronologischem und epigenetischem Alter bestimmen lassen, Einblicke in die frühkindliche Entwicklung und die Transmission pränataler Risikofaktoren geben können. Katharina Mattonet wird einen systemorientierten Ansatz darstellen der über die Betrachtung von ko-methylierten Genen die Regulation des gesamten Genoms in Betracht zieht. Der Ansatz wird an Hand einer Studie vorgestellt, die den Zusammenhang zwischen pränataler Schadstoffexposition und genomweiter DNA Methylierung untersucht. Abschließend wird Johannes Zang den Zusammenhang zwischen Therapieerfolg nach stationären Behandlung bei Posttraumatischer Belastungsstörung und Veränderung von genomweiten GenKoexpressionsmustern darstellen.


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Präsentationen

Der Zusammenhang zwischen Polygenen Scores und Intelligenz wird durch die Netzwerkeffizienz und das Volumen parieto-frontaler Hirnregionen mediiert

Erhan Genc1, Christoph Fraenz1, Caroline Schlüter2, Fabian Streit3, Manuel Voelkle4, Onur Güntürkün2, Sebastian Ocklenburg2, Robert Kumsta5

1Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors (IfADo), Deutschland; 2Biopsychology, Ruhr University Bochum, Deutschland; 3Department of Genetic Epidemiology in Psychiatry, ZI Mannheim, Deutschland; 4Psychological Research Methods, Humboldt University Berlin, Deutschland; 5Genetic Psychology, Ruhr University Bochum, Deutschland

Interindividuelle Unterschiede in kognitiven Fähigkeiten gehen zu großen Teilen auf einen genetischen Ursprung zurück. Auch Intelligenz ist ein hochgradig polygenes Konstrukt, dessen Ausprägung durch die kumulativen Effekte zahlreicher Allele beeinflusst wird. Polygene Scores (PGS), die sich durch großangelegte genomweite Assoziationsstudien bestimmen lassen, bieten eine innovative Möglichkeit, um die komplexe Verbindung zwischen genetischer Varianz und einer bestimmten Eigenschaft zu quantifizieren. Es ist jedoch unklar, welche Variablen an der Kaskade zwischen genetischer Varianz und kognitiven Leistungsunterschieden beteiligt sind.
In der vorliegenden Studie untersuchten wir daher, ob die Assoziation zwischen PGS und allgemeiner Intelligenz durch das Volumen bzw. die Vernetzung des Gehirns mediiert wird. Unsere Stichprobe umfasste 325 gesunde Individuen, deren allgemeine Intelligenz erhoben wurde. PGS für Intelligenz wurden aus aktuellen genomweiten Assoziationsstudien entnommen. Zudem wurden das Gehirnvolumen, die strukturelle und die funktionelle Netzwerkkonnektivität jedes Teilnehmers bestimmt. Mediationsanalysen auf der Ebene des gesamten Gehirns zeigten, dass der Zusammenhang zwischen PGS und Intelligenz lediglich durch die Effizienz der strukturellen Netzwerkkonnektivität mediiert wird. Allerdings zeigten nachfolgende Mediationsanalysen für einzelne Hirnregionen, dass sowohl das Volumen als auch die strukturelle und funktionelle Netzwerkkonnektivität einzelner Hirnregionen aus fronto-parietalen Bereichen den Zusammenhang zwischen PGS und allgemeiner Intelligenz mediieren.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Netzwerkeffizienz und das Volumen spezifischer parieto-frontaler Hirnregionen einen Schlüsselmechanismus für polygenetische Effekte auf Intelligenz darstellen, ein Befund mit wichtigen Implikationen für das Verständnis der biologischen Grundlagen menschlicher Intelligenz.



Genomweite Assoziationsstudie zur Borderline-Persönlichkeitsstörung - Identifizierung genetischer Risikofaktoren und geteiltes genetisches Risiko mit anderen Störungen und Traits

Fabian Streit, International Borderline Genomics Consortium, Marcella Rietschel, Stephanie Witt

Department of Genetic Epidemiology in Psychiatry, Central Institute of Mental Health, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany

Die Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) umfasst ein heterogenes Spektrum von Symptomen, darunter Beeinträchtigungen der Affektregulation und der zwischenmenschlichen Beziehungen. BPS zeigt häufig eine Komorbidität mit anderen psychischen Störungen, wie Depression, bipolarer Störung oder Substanzmissbrauch. Zwillings- und Familienstudien deuten darauf hin, dass genetische Faktoren zur BPS beitragen, und dass diese teilweise mit den Faktoren überlappen, die Persönlichkeitsmerkmale und andere psychiatrische Störungen beeinflussen. Wir berichten über die Ergebnisse der ersten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) der BPS in einer deutschen Kohorte und über die ersten Ergebnisse einer internationalen Untersuchung in einer wesentlich größeren Stichprobe. GWAS und gen- und pathwaybasierte Analysen wurden durchgeführt, um genetische Risikofaktoren zu identifizieren. Der genetische Overlap mit anderen Störungen und Eigenschaften wurde anhand von polygenen Scores (PGS) und genetischen Korrelationen untersucht. Wir konnten erste genetische Risikofaktoren für BPS identifizieren, welche teils etablierte Risikofaktoren für andere psychiatrische Störungen darstellen. Die Ergebnisse der genetischen Korrelationen und PGS-Analysen legen eine geteilte genetische Architektur mit anderen psychiatrischen Störungen wie Depression, bipolarer Störung und Schizophrenie nahe, und zeigen eine positive Assoziation von BPS mit Persönlichkeitsmerkmalen wie Neurotizismus, Offenheit für Erfahrungen und Borderline-Persönlichkeitsmerkmalen in der Allgemeinbevölkerung.



Anwendungen von epigenetic clocks bei der Erforschung frühkindlicher Entwicklung

Linda Dieckmann1,2, Marius Lahti-Pulkkinen3,4,5, Tuomas Kvist3, Jari Lahti3, Peter E. DeWitt6, Cristiana Cruceanu1, Hannele Laivuori7,8,9, Sara Sammallahti3,4,10,11, Pia M. Villa9,12,13, Sanna Suomalainen-König8, Johan G. Eriksson8,14,15, Eero Kajantie4,10,16, Katri Raikkönen3, Elisabeth B. Binder1,17, Darina Czamara1

1Department of Translational Psychiatry, Max Planck Institute of Psychiatry, München, Germany; 2International Max Planck Research School for Translational Psychiatry, München, Germany; 3Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Finland; 4National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland; 5Centre for Cardiovascular Science, Queen's Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK; 6Section of Informatics and Data Science, Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, USA; 7Institute for Molecular Medicine Finland, HiLIFE, University of Helsinki, Human Genetics, Helsinki, Finland; 8Medical and Clinical Genetics, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; 9Department of Obstetrics and Gynecology- Faculty of Medicine and Health Technology, Tampere University Hospital and Tampere University, Tampere, Finland; 10Children’s Hospital, Helsinki University Hospital and University of Helsinki, Helsinki, Finland; 11Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus MC, Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands; 12Department of Obstetrics and Gynecology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; 13Hyvinkää Hospital, Helsinki and Uusimaa Hospital District, Hyvinkää, Finland; 14Folkhälsan Research Center, Helsinki, Finland; 15Department of Obstetrics & Gynaecology and Human Potential Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore; 16Faculty of Medicine, PEDEGO Research Unit, MRC Oulu, Oulu University Hospital and University of Oulu, Oulu, Finland; 17Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA, USA

Eine detaillierte Kenntnis menschlicher Alterungs- und Entwicklungsprozesse ist von zentraler Bedeutung, um die Prävention und Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten zu optimieren. Das chronologische Alter ist dabei nicht der einzige Indikator für fortschreitende Alterung, denn Personen mit dem gleichen chronologischen Alter können sich in biologischen Reifungsprozessen stark unterscheiden. Aus diesem Grund haben Biomarker für Alterung in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen. Sie haben das Potential, Variationen im biologischen Status zwischen Individuen gleichen Alters aufzudecken.

Ein Ansatz für einen solchen Biomarker sind die sogenannten epigenetic clocks, bei denen DNS Methylierungsmuster genutzt werden, um das chronologische Alter vorherzusagen. Abweichungen zwischen dem epigenetischen und dem chronologischen Alter könnten dabei einen Indikator für den gesundheitlichen Zustand oder Entwicklungsgrad darstellen. Im Erwachsenenalter wurde insbesondere eine Altersbeschleunigung, d.h. ein höheres epigenetisches als chronologisches Alter, mit altersbedingten Erkrankungen in Verbindung gebracht. Studien in frühen Entwicklungsphasen sind bisher seltener, obwohl die Sensitivität für Umgebungseinflüsse und langfristige Programmierungseffekte im pränatalen und frühkindlichen Alter besonders hoch ist.

In diesem Projekt wurde das epigenetische Alter in pränatal entnommenen Chorionzottenbiopsien, sowie in Plazentagewebe und Nabelschnurblut bestimmt. Ziel war es zu untersuchen, welche Charakteristika von Mutter und Kind eine relativ höhere oder niedrigere Abweichung zwischen epigenetischem und chronologischem Alter in den verschiedenen Geweben erklären können, als auch die Übereinstimmung im relativen epigenetischen Alter zwischen verschiedenen Gewebeproben des gleichen Individuums zu untersuchen.



Effekte pränataler Schadstoffexposition auf genomweite DNA Ko-Methylierungsmuster.

Katharina Mattonet1, Nikola Nowack-Weyers1,2, Vanessa Vogel1, Dirk Moser1, Sascha Tierling3, Monika Kasper-Sonnenberg4, Michael Wilhelm4, Michael Scherer3,5,6, Jörn Walter3, Jan. G. Hengstler7, Axel Schölmerich2, Robert Kumsta1

1Genetic Psychology, Ruhr-Universität Bochum, Deutschland; 2Entwicklungssychologie, Ruhr-Universität Bochum, Deutschland; 3Department of Genetics/ Epigenetics, Saarland Universität, Saarbrücken, Deutschland; 4Abteilung für Hygiene, Social- und Umweltmedizin, Ruhr-Universität Bochum, Deutschland; 5Forschungsgruppe Computational Biology, Max-Planck-Institut für Informatik, Saarbrücken, Deutschland; 6Center for Genomic Regulation, The Barcelona Institute of Science and Technology, Barcelona, Spanien; 7Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors an der Technischen Universität Dortmund (IfADo), Dortmund, Deutschland

Pränatale Exposition gegenüber Umweltschadstoffen ist mit späteren sozialkognitiven und gesundheitlichen Beeinträchtigungen assoziiert. Expositionsassoziierte Veränderungen der DNA-Methylierung (DNAm) werden als möglicher Mediator für diesen Zusammenhang angenommen. Die vorliegende Studie untersuchte ob die pränatale Schadstoffbelastung mit epigenomweiten Veränderungen der DNAm assoziiert ist. Von 142 Mutter-Kind-Paaren aus der Duisburger Geburtskohorte wurden die Konzentrationen von PCBs und PCDD/Fs im mütterlichen Blut im dritten Schwangerschaftstrimester gemessen und mit den, mittels des Illumina EPIC beadchip quantifizierten, DNAm-Leveln im Nabelschnurblut assoziiert. Es konnten 32 differenziell methylierte Positionen (DMPs) und acht differenziell methylierte Regionen (DMRs) identifiziert werden, die mit sechs Kongeneren von PCB (# 126, 169) und PCDD (# 66, 67, 70, 75) in weiblichen oder männlichen Neugeborenen signifikant assoziiert waren (FDR korrigierte p´s < 0.05). Die DMPs und DMRs wurden Genen zugeordnet, die an neuronalen Entwicklungsprozessen (DISC1, LFNG, TPD52L1, PAQR4), der Genregulation (SMC1A, H2BC5) und der Immunfunktion (ALOX5, HSPA1B) beteiligt sind. Mittels gewichteter Netzwerkanalysen (WGCNA) zur systemorientierten Betrachtung waren darüber hinaus 31 komethylierte Module signifikant mit PCDF # 130 in weiblichen Neugeborenen assoziiert (FDRs < 0.05). Die CpGs dieser einzelnen Module waren signifikant überrepräsentiert für Genpfade, die an neuronalen Entwicklungsprozessen und Immunfunktionen involviert sind (FDRs < 0.05). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die pränatale Exposition gegenüber PCBs und PCDD/Fs mit veränderten DNAm-Leveln im Nabelschnurblut assoziiert ist. Folgestudien dieser Kohorte können zur Beantwortung der Frage beitragen, ob epigenetische Veränderungen eine mediierende Rolle im Zusammenhang zwischen Schadstoffbelastung und langfristigen Entwicklungsfolgen aufweisen.



Effekte von Psychotherapie auf genomweite Genexpression und Koexpression in PTSD Patientinnen.

Johannes Zang*1, Elisabeth Hummel*1, Robert Kumsta*1, Svenja Müller1, Dirk Moser1, Stephan Herpertz2, Henrik Kessler2

1Department of Genetic Psychology, Faculty of Psychology, Ruhr University Bochum; 2LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum für Psychosomatische Medizin & Psychotherapie

Posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS) sind prävalent und mit hohen Kosten für den Einzelnen und die Gesellschaft assoziiert. Psychotherapeutische Intervention stellt die effektivste Möglichkeit dar mit PTBS umzugehen - die Mechanismen, die Veränderungen nach Therapie vermitteln, sind jedoch noch wenig verstanden. Studien, die Therapieeffekte auf molekularer Ebene untersuchen fokussieren bisher vorwiegend auf DNA-Methylierung, basieren meist auf der Analyse heterogenen Zellmaterials und zielen oft darauf ab hypothesengeleitet Effekte in isolierten Elementen von Interesse zu identifizieren. Netzwerkanalysen versprechen an dieser Stelle die Komplexität molekularer Prozesse verstärkt abzubilden. Die hier vorgestellte Studie fragt nach den Auswirkungen psychotherapeutischer Intervention auf Genexpression und Koexpression von PTBS-Patientinnen (N = 51). Differentielle Analysen und gewichtete Netzwerkanalysen (WGCNA) erfolgten auf Basis genomweiter RNA-Expressionslevel (RNA-Seq). Als RNA-Quelle dienten CD14+ Monozyten, die vor und nach psychotherapeutischer Intervention isoliert wurden. Die Identifikation von Koexpressionsmodulen erfolgte vor und nach Therapie, sowie ausgehend von einem zeitübergreifenden Netzwerk.

Patientinnen, die nach Therapie eine deutliche Symptomverbesserung zeigten (n = 32), wiesen schon vor Therapie vergleichsweise höhere Werte in der Expression zweier Module auf, die inflammatorische und hämostatische Prozesse repräsentieren. Nach Therapie erwies sich die Expression eines inflammatorischen Moduls als erhöht und die Expression eines hämostatischen Moduls als verringert. Diese Ergebnisse stützen berichtete Zusammenhänge von PTBS und der Dysregulation inflammatorischer und hämostatischer Prozesse. Sie deuten darüber hinaus an, dass erfolgreiche psychotherapeutische Intervention bei PTBS-Patientinnen möglicherweise mit einer verstärkten inflammatorischen Responsivität von CD14+ Monocyten einhergeht.



 
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