Konferenzprogramm

Ein 12jähriges Mädchen mit anamnestischem Asthma bronchiale, unter LABA/ mittelhochdos. ICS Therapie, stellte sich mit einer akuten O2-pflichtigen Verschlechterung vor.

Laborchemisch initial Eosinophilie von 6,2/nl, IgE 1200 kU/l, keine allergischen Sensibilisierungen, keine erhöhten Inflammationsmarker. Lungenfunktionell zeigte sich eine mittelschwere, obstruktive Ventilationsstörung; CT mit Konsolidierungen und Milchglastrübungen; BAL unter dem initialen V.a. ABPA/ EAE mit aber einer granulozytären Alveolitis. Therapie zunächst mit systemischen Steroiden und Azithromycin 3x/Woche, LAMA inhalativ.

Nach 4 Monaten Wiederaufnahme 2 Tage nach der 1. SarsCoV2-Impfung mit Fieber, Tachykardie, Sensibilitätsausfällen; ENG oB, es zeigte sich eine mäßige Perimyokarditis mit Perikarderguss. Vaskulitismarker waren negativ; eine Nasenschleimhautbiopsie erfolgte bei chron. Nasenatmungsbehinderung mit dichtem granulozytärem Infiltrat ohne Vaskulitiszeichen. keine renalen Auffälligkeiten, neurologisch ebefalls keine Auffälligkeiten mehr im Verlauf.

Die Diagnose einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangitis (EGPA) wurde gestellt angesichts der Konstellation Eosinophilie bei granulomatöser Inflammation und Neuropathie; unter einer Immunsuppression mit Steroidpuls, dann -taper, MTX und letztlich Mepolizumab off-label ist die mittlerweile 15j.Patientin klinisch beschwerdefrei, mit lungenfunktionell etwas wechselndem Verlauf. Derzeit wird versucht, die Dosis des Mepolizumab zu reduzieren; unter 100mg 4-wöchentlich stabile Remission.

Die EGPA (früher: Churg-Strauss Vaskulitis) ist die seltenste unter den ANCA- ass. Vaskulitiden, und tritt vorwiegend um das 50. LJ auf; die Inzidenz liegt bei ca 2/100.000 Erwachsenen, für das Kindesalter sind keine Inzidenzen bekannt. Vermutlich sind kardiorespiratorische Symptome im Jugendalter häufiger, und mit einem relevanten Mortatilitäsrisiko behaftet, während v.a. bei ANCA -Positivität im Erwachsenenalter renale Beteiligungen im Vordergrund stehen können. In den frühen Jahren der Erkrankung ist das Fehlen vaskulitischer Syndrome häufig.

Differentialdiagnostisch sind eosinophile Lungenerkrankungen (nicht-atopisches eosinophiles Asthma, allergische bronchopulmonale Aspergillosis, bronchocentrische Granulomatose, Löffler- Syndrom und hypereosinophile Syndrome (HES)) zu diskutieren.

Bei unserer Patientin kann bei Fehlen einer vaskulitischen Komponente lediglich der weitere Verlauf sicher zwischen HES oder EGPA unterscheiden. Die immunsupprimierende bzw.-modulierende Therapie mit Steroiden und IL-5 Blockade ist für beide Entitäten eine mittlerweile (ab dem 18. LJ) zugelassene Therapie.

Background:

Dominant pulmonary involvement has been documented for a number of inborn errors of immunity in recent years. Some cause an exclusive lung phenotype like variants in both Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) receptor subunits thus highlighting specific features of pulmonary immunity. Very recently, autosomal recessive C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) deficiency was reported to cause polycystic lung disease.

Objective:

We found a novel homozygous CCR2 variant (c.644C>T p.L215P) in two individuals from a large consanguineous kindred suffering from progressive multicystic lung disease. We aimed to characterize this variant functionally and to study the long-term pulmonary disease course of the patients.

Methods:

CCR2 expression was tested in primary patient PBMCs and monocyte migration upon CCL2 stimulation was assessed in a transwell assay. Repeated chest CT scans with fully automated cyst scoring in both patients alongside pulmonary function tests and lung biopsies provide inside into disease evolution over up to 25 years.

Results:

Both patients presented with chronic respiratory symptoms during infancy and developed multiple diffuse cystic lesions during childhood. While size and extend of the cysts were fairly stable over years, progressive lung function decline was noted in adolescence or adulthood, respectively. Surface expression of the CCR2 variant p.L215P was found severely reduced in different myeloid cell subsets and primary patient monocytes showed a migration defect in response to CCL2 stimulation.

Conclusion:

We report a novel disease causing CCR2 variant. The clinical and radiological long-term follow-up expands our understanding of CCR2 deficiency as a new inborn error of pulmonary immunity causing multicystic lung disease.

Hintergrund: Die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) ist eine Kleingefäßvaskulitis, bei der regelmäßig die oberen und unteren Atemwege betroffen sind. Es tritt die Kombination aus einem schweren Asthma, Rhinosinusitis, pulmonalen Infiltraten bei Gewebseosinophilie mit peripherer Eosinophilie und extrapulmonalen Manifestationen auf. Die EGPA wird im Kindesalter extrem selten diagnostiziert, entsprechend limitiert ist die Erfahrung mit Biologika in der Therapie der pädiatrischen EGPA. Aktuelle Therapieempfehlungen werden aus den Empfehlungen für erwachsene Patienten abgeleitet. Empfohlen wird zur Remissionsinduktion eine Therapie mit Glukokortikoiden alleine oder in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab. Zur Erhaltungstherapie eine Kombination mit Mepolizumab.

Fallbericht: Die Vorstellung erfolgte im Alter von 11 Jahren bei bekanntem Asthma bronchiale, seit vier Monaten bestehendem, trockenem Husten, Abgeschlagenheit sowie einem Gewichtsverlust von über 15%. Im Röntgen-Thorax fielen progrediente bipulmonale Infiltrate auf. Laborchemisch zeigte sich bei Vorstellung bei uns eine CrP-Erhöhung auf 5,6 mg/dl, eine BSG von 45 mm/h sowie eine Eosinophilie von 1,59 G/l. Die Lungenfunktion war deutlich eingeschränkt mit einer FEV1 von 45%. Bronchoskopisch zeigten sich granulomatöse Schleimhautveränderungen am Larynx. In der bronchoalveolären Lavage wurde eine eosinophile Inflammationsreaktion mit 55% Eosinophilen nachgewiesen. Die transbronchiale Biopsie zeigte nicht das klassische histologische Bild einer adulten EGPA, es konnten allerdings epitheloidzellhaltige Granulome und eine eosinophilenreiche interstitielle Entzündung nachgewiesen werden. Bei laborchemisch negativen ANCA wurde die Diagnose einer ANCA-negativen eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis gestellt. Wir begannen die Remissions-Induktionstherapie mit zwei intravenösen Methylprednisolon-Stößen mit je drei Tagen je 10mg/kg im Abstand von vier Wochen. Anschließend erfolgte die Erhaltungstherapie mit oralem Prednisolon (20mg/Tag Startdosis), und eine begleitende Therapie mit Mepolizumab. Die Dosierung wurde zunächst entsprechend den Empfehlungen für Kinder <40kg mit 100 mg alle vier Wochen begonnen und im Verlauf auf 200 mg alle vier Wochen gesteigert.

Unter Therapie zeigte sich ein langsamer Rückgang der bipulmonalen Infiltrate, ein Anstieg der FEV1 auf maximal 79%, sowie bislang dauerhaft supprimierte eosinophile Granulozyten <0,05 G/l. Die Prednisolondosis konnte bis auf 7,5 mg/Tag reduziert werden.

Schlussfolgerung: Unter Therapie mit Mepolizumab seit sieben Monaten ist bei nun stabiler klinischer Situation eine langsame Prednsiolon-Reduktion möglich. Die Lungenfunktion zeigt sich weiterhin leicht eingeschränkt und die Langzeitprognose der pädiatrischen EGPA ist unklar.

Background

Interstitial lung disease (ILD) as an extraintestinal manifestation of Crohn’s disease is rare and poses significant diagnostic and therapeutic challenges, particularly in pediatric patients.

Methods

We report an 8-year-old girl with lung disease associated with Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease (VEOIBD).

Results

The patient was referred to our center in December 2021 with persistent hypoxemia after SARS-CoV-2 pneumonia. She presented with tachypnea, progressive hypoxemia, clubbed fingers and recurrent gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, diarrhea with intermittent hematochezia, and significant weight loss since early 2021.

Initial chest CT scan demonstrated bilateral ground-glass opacities consistent with ILD. Pulmonary function testing revealed a severe combined obstructive and restrictive pattern. IgG4-deficiency and elevated fecal calprotectin was noted, the further comprehensive diagnostic workup, including bronchoscopy, screening for infectious diseases, other primary immunodeficiencies, hypersensitivity pneumonitis, as well as whole-exome sequencing revealed no pathologic findings. Gastrointestinal endoscopy with tissue sampling confirmed Crohn’s disease. Additional genetic investigations focusing on IBD are pending.

Treatment was initiated with high-dose corticosteroid pulses and comprised oral prednisolone, azathioprine, mycophenolate mofetil, and the biologic agent infliximab over the course of therapy. This regimen led to clinical remission of both respiratory and gastrointestinal involvement of the disease. The patient was tapered from oral prednisolone by January 2024, and infliximab is still administered every 4 to 8 weeks.

Conclusion

This case illustrates pulmonary involvement of VEOIBD responsive to IBD-targeted immunosuppressive therapy. Thus, IBD patients should be monitored for pulmonary involvement. Early recognition and timely initiation of immunosuppressive therapy are crucial for treating both manifestations.

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to declare.

HINTERGRUND

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) im Kindesalter sind seltene, heterogene Erkrankungen mit teils hoher Morbidität und Mortalität, insbesondere in Begleitung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH). Eine frühzeitige Klärung der Ätiologie kann zu einer zielgerichteten Therapie beitragen.

FALLBERICHT

Wir berichten über einen 16-Jährigen rumänischen Jugendlichen, der sich mit eingeschränkter Belastbarkeit über mind. 6 Monate und zunehmender Dyspnoe mit kardiorespiratorischer Dekompensation bei massiver PAH vorstellte. Eine in Rumänien diagnostizierte PAH im Säuglingsalter war im 1. Lebensjahr mit Sildenafil behandelt worden. Bei „lost to follow-up“ waren keine weiteren Maßnahmen erfolgt.

Eine Lungenarterienembolie und ein Vitium cordis wurden ausgeschlossen. Es fand sich eine Laktatazidose, Anurie, beidseitige Pleuraergüsse sowie ein Perikarderguss. Parallel zur Katecholamin- und Diuretikatherapie, wurde mit Sildenafil, Bosentan und inhalativem Prostaglandin begonnen. Bei respiratorischer Globalinsuffizienz erfolgte eine CPAP-Therapie/O2-Supplementation. Ein CT Thorax zeigte eine ubiquitäre milchglasartige Trübung mit diffuser multifokaler Musterverteilung insbesondere peripher, subpleurale Bullae sowie vergrößerte hiläre mediastinale Lymphknoten. Bei hochgradigem Verdacht auf ILD wurde eine Steroidtstoßtherapie sowie immunmodulatorische Therapie mit Azithromycin und eine antiinfektive Therapie mit Piperacillin/Tazobactam begonnen. Pathogene Keimnachweise gelangen nicht. Im Rahmen einer latenten Tuberkuloseinfektion erfolgte eine präventive Therapie mit Isoniazid. Nebenbefundlich zeigte sich eine Fehlernährung (BMI 28,5kg/m2). Trotz intensiver antiphlogistischer und antiinfektiver Therapie bestand zuletzt ein schweres hypoxämisches Lungenversagen bei deutlich reduzierter Belastbarkeit.

Genetisch zeigt sich eine heterozygote Alteration im STING1-Gen (NM_198282.4 (STING1):c.1127C>T). Für dieses Gen sind autosomal dominante (meist de-novo) Mutationen mit ILD beschrieben, häufig mit Hautläsionen assoziiert. Ebenfalls nachweisbar war eine homozygote Alteration im ZNFX1-Gen (NM_021035.3 (ZNFX1): c.2789G>T). Für dieses Gen sind rezessive Mutationen mit Immundefizienz und Hyperinflammation beschrieben. Beide vorliegenden Veränderungen entsprechen Varianten unklarer Signifikanz, die Segregationsanalyse steht aus.

Eine immunologische Abklärung zeigte erniedrigte T-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD8+) und natürliche Killerzellen. Eine erhöhte Expression Typ1 Interferon(IFN)-stimulierter Gene bzw. von IL18 lag nicht vor. Das Fehlen dieser IFN-Signatur spricht gegen das Vorliegen einer STING-getriebenen Erkrankung.

Wir verzichteten bislang auf Grund des schlechten Allgemeinzustandes des Patienten auf eine Lungenbiopsie.

SCHLUSSFOLGERUNG

Der Verlauf der Erkrankung ist ungewöhnlich, die späte Vorstellung zur Diagnostik bei lange bestehender Symptomatik eines in Deutschland lebenden Jugendlichen wirft Fragen auf. Ein konsequentes Follow-up hätte ggf. Frühzeichen der sich manifestierenden ILD erkennen lassen. Die genetische Diagnostik ergab zwei mögliche Erkrankungen, die ursächlich für die Symptomatik sein können. Zur Klärung der Ätiologie können eine immunologische Differentialdiagnostik und eine weiterführende genetische Diagnostik hilfreich sein.

Die bisher unklare Ätiologie und den weiteren Verlauf werden wir auf der GPP-Tagung nach Erhalt aller Befunde diskutieren.

Fallbericht: Vorstellung und stationäre Aufnahme eines 7-jährigen Jungen mit seit zwei Wochen täglich bestehenden Hämoptysen. Ein Jahr zuvor erfolgte eine stationäre Therapie bei Pneumonie rechts basal mit Pleuraerguss. Seitdem berichtet er über intermittierende Belastungsdyspnoe sowie bei Infekten auftretenden Hämoptysen. Im Rahmen dessen war eine unauffällige Basisgerinnungsdiagnostik erfolgt.

Bronchoskopisch zeigte sich ein pulmonal-alveoläres Hämorrhagiesyndrom mit zunehmend stark blutiger BAL rechts sowie milder ausgeprägt auch links. In der CT Thorax bestanden ausgeprägte Mattglasinfiltrate, peribronchovaskuläre Konsolidierungen und Bronchiektasen im rechten Unterlappen und geringer im rechten Mittellappen sowie beginnende Bronchiektasien im linken Unterlappen.

In der erneuten Gerinnungsdiagnostik wurde bei verlängerter aPTT eine Einzelfaktoranalyse angeschlossen. Diese ergab einen von-Willebrand-Faktor-Mangel. Die Multimeranalyse zeigte das Vorhandensein aller Multimere. Bei auffälliger Diskrepanz zwischen VWF-Ag und VWF-Aktivität, insbesondere der Glykoprotein 1b-Reaktion (GP1bR), wurde die Diagnose einer von-Willebrand-Erkrankung Typ 2M gestellt, die sich molekulargenetisch bestätigte. Die weitere Diagnostik war unauffällig. Bei Nachweis von Hämophilus influenzae in der BAL erfolgte eine antibiotische Therapie. Zudem wurde mit einer Therapie mit Tranexamsäure begonnen. Hierunter sistierten die Hämoptysen rasch. In der Verlaufskontrolle drei Monate später zeigte sich in der CT eine vollständige Regredienz der Mattglasinfiltrate und Konsolidierungen, mit weiter nachweisbarer Bronchiektasie rechts. Bronchoskopisch waren jedoch ubiquitär im Bronchialsystem kleine Einblutungen sichtbar, zudem Nachweis von 90% Hämosiderophagen in der BAL rechts. Daher wird der Patient seit vier Monaten prophylaktisch mit VWF/FVIII Präparat intravenös substituiert. Seitdem sind keine Hämoptysen mehr aufgetreten, es besteht Symptomfreiheit und eine sehr gute körperliche Belastbarkeit.

Schlussfolgerung: Als ursächlich für die chronische pulmonale Hämorrhagie sehen wir die persistierende Inflammationsreaktion mit Bronchiektasen nach schweren Pneumonie, bei bestehenden VWS Typ 2M an. Die Inflammationsreaktion wurde durch die chronische Hämorrhagie unterhalten und triggerte wiederum das Auftreten der pulmonalen Blutung. Die Beeinflussung der Hämostase durch Tranexamsäure hat zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik geführt. Die zusätzliche Substitution mit VWF erscheint jedoch notwendig um die chronische Blutung komplett zu unterbinden.

Hintergrund: Die von-Willebrand-Erkrankung Typ 2M ist eine seltene und unterdiagnostizierte Unterform der von-Willebrand-Erkrankung. Die Klinik ist gekennzeichnet durch mukokutane Blutungssymptome, selten wird über gastrointestinale Blutungen berichtet. Die Präsentation mit alveolärer Hämorrhagie, zumal im Kindesalter, ist eine Rarität.

Einführung

Wir berichten über den mittelfristigen Verlauf eines nun 17-jährigen Jungen, der unter einem Antisynthetase-Syndrom mit rapid progressive interstitieller Lungenerkrankung (RP-ILD) litt. Die Prognose dieser Erkrankung ist meist schlecht. Die Mortalität liegt allein innerhalb der ersten 6 Monate bei 40%.

Fallpräsentation

Die initiale Vorstellung erfolgte zur Abklärung von Hautläsionen mit dem Verdacht auf Akne inversa DD Psoriasis. Im Verlauf zeigten sich neben hyperpigmentierten, plaqueartigen und schuppenden Hautläsionen, Lymphknotenvergrößerungen und im MRT das Bild einer Myositis der Rumpfwandmuskulatur und der Muskulatur der proximalen Extremitäten.

Spirometrisch zeigte sich eine schwere restriktive Ventilationstörung (min FVC 27%d.S.). Die DLCO zeigte eine Erniedrigung der Diffusionskapazität und damit den hochgradigen Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung. Bronchoskopisch ergab sich ein Normalbefund. In der BAL fand sich nur eine mäßige Vermehrung von Fettmakrophagen, Lymphozyten und Granulozyten. Das CT Thorax zeigte bipulmonale zentrolobuläre Infiltrate.

Wir strebten Biopsien der Haut und der Muskulatur an. Hier sahen die Kollegen der Pathologie unspezifische Befunde einer Panniculitis mit Vaskulitis. Auch ein pannikulitisches subkutanes T-Zell-Lymphom wurde pathologisch diagnostiziert. Die Knochenmarkspunktion inklusive Knochenmarksstanze ergaben keinen Anhalt für Malignität.

Der Allgemeinzustand des Patienten verschlechterte rasch. Nach 2 Wochen war eine nächtliche Sauerstoffvorlage notwendig, nach weiteren 7 Tage eine Highflow-Therapie und wiederrum nach 4 Wochen eine non-invasive Beatmung auf unserer Kinderintensivstation.

Diagnose und Outcome

Diagnosesichernd war der Nachweis von MDA-5-Autoantikörpern und damit die Diagnose eines Antisynthethase-Syndroms mit interstitieller Lungenerkrankung gestellt. Diese waren bis zu diesem Zeitpunkt nicht Teil unseres hauseigenen Myositis-Panel.

Nach einem Methylprednisolon-Stoß und dem Therapiebeginn mit Rituximab wurde bei nur geringem Ansprechen eine Plasmapherese durchgeführt. Die Therapie wurde im Verlauf sukzessiv um den JAK-Inhibitor Upadacitinib, den Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib und Ciclosporin A ergänzt.

Hierrunter kam es zu einer Verbesserung, insbesondere der pulmonalen Situation des Patienten, sodass er nach insgesamt 3 Monaten mit Highflow nach Hause entlassen werden konnte. Nach wiederrum 5 Monaten wurde die Highflow-Therapie beendet. Als Therapiekomplikationen mussten Osteonekrosen des Femurs durch Anbohrung behandelt werden. Nach eineinhalb Jahren stellte sich der Patient wieder zur ambulanten Kontrolle vor. DLCO und Spirometerie zeigten Normalbefunde. Bei neuaufgetretenen Hautbefunden wurde die immunmodulatorische Therapie auf den JAK-Inhibitor Deucravacitinib und Nintedanib umgestellt. Die Therapie mit Ciclosporin A wurde beendet. Hierrunter ist der Patient weiterhin in pulmonal unbeeinträchtigtem Zustand.

Background: Tuberculosis (TB) can mimic a variety of diseases in paediatric patients. We report the case of a child with suspected TB and positive interferon-gamma release assay (IGRA), in whom a rare alternative diagnosis was subsequently established.

Case description: A 20-month-old Austrian boy was initially referred to a paediatric cancer centre with suspected lymphoma. The parents had noted bilateral cervical lymphadenopathy 3 months earlier with a subsequent increase in size despite intermittent antibiotic therapy prescribed by his paediatrician in the ambulatory setting. The patient was in good general condition, not requiring oxygen, and with normal breath sounds and work of breathing. The family had no migration background or known TB contacts. An MRI scan of the neck at his local hospital revealed multiple enlarged cervical and supraclavicular lymph nodes bilaterally; coincidentally, nodular lesions and cavitations in the upper lung lobes and a mediastinal mass were detected, prompting admission at the oncology hospital. An IGRA (QuantiFERON-TB-Gold Plus, QFT-Plus) performed there as part of the initial work-up was reported as positive (background-corrected interferon-gamma concentration antigen tube 1: 0.007 IU/mL; antigen tube 2: 0.758 IU/mL; assay cut-off for positivity: 0.35 IU/mL). Additionally, the patient had profound CD4 T-cell lymphopenia (240/mm3), but no malignant cells were identified in peripheral blood. Consequently, the child was transferred to the National Reference Centre for Childhood TB for further investigations. PCR tests (Xpert MTB/RIF Ultra) for M. tuberculosis performed on gastric aspirates were negative, as was a repeat QFT-Plus assay, calling a possible diagnosis of TB into question. Therefore, bronchoscopy combined with an open biopsy of a neck lymph node was performed. Broad-range PCRs [pan-bacterial (16S) and panfungal (18S)] and cultures of BAL fluid and lymph node material were all negative, but the histology of the lymph node revealed the diagnosis of Langerhans cell histiocytosis. Following intensive chemotherapy (LCH-IV protocol), the patient subsequently had to undergo lung transplantation due to extensive loss of lung tissue bilaterally, and currently remains under close follow-up.

Conclusions: Pulmonary cavitary lesions in young children are rarely caused by TB, especially in low incidence countries. Positive IGRA results with antigen responses close to the positive cut-off should be interpreted with caution, as they might represent false-positive results, particularly in children without risk factors for TB. Langerhans cell histiocytosis is a very uncommon oncological condition but should be considered in children who present with pulmonary cavitation.

Background: Childhood interstitial lung diseases (chILD) encompass a diverse range of rare pediatric conditions affecting the parenchyma, conducting airways, and alveolar spaces of the lungs. One subgroup is PTI, also known as neuroendocrine cell hyperplasia infancy (NEHI), which emerges predominantly in the first years of life. Diagnosis and differentiation of PTI from other chILD conditions often rely on CT scanning, revealing characteristic patterns of ground-glass opacities. However, identification of PTI poses challenges for non-specialized pediatric radiologists, particularly in centers lacking dedicated expertise.

Method: To train and validate our Machine Learning (ML) model, we will use CT images sourced from the chILD register [1], in which data from pediatric patients with chILD has been collected across Europe since 2012. We developed a preprocessing pipeline built on Orthanc [2] to construct a ML-ready dataset from this register. We included baseline axial CT series reconstructed with a lung kernel from patients under 3 years of age. Exploratory data analysis was used to assess quality of the dataset.

Results: The final dataset comprised 454 (819) patients (series). Among these, 160 patients were diagnosed with PTI. Our dataset is notably heterogeneous and unique in size, given its origin from 88 centers with various types of CT scanners, and the inherent variability in lung appearance among young children. Our next step involves training and evaluating a neural network using this dataset.

[1] Jodogne, S. (2018). The Orthanc ecosystem for medical imaging.Journal of digital imaging, 31(3), 341-352.