Konferenzprogramm

Ein 12jähriges Mädchen mit anamnestischem Asthma bronchiale, unter LABA/ mittelhochdos. ICS Therapie, stellte sich mit einer akuten O2-pflichtigen Verschlechterung vor.

Laborchemisch initial Eosinophilie von 6,2/nl, IgE 1200 kU/l, keine allergischen Sensibilisierungen, keine erhöhten Inflammationsmarker. Lungenfunktionell zeigte sich eine mittelschwere, obstruktive Ventilationsstörung; CT mit Konsolidierungen und Milchglastrübungen; BAL unter dem initialen V.a. ABPA/ EAE mit aber einer granulozytären Alveolitis. Therapie zunächst mit systemischen Steroiden und Azithromycin 3x/Woche, LAMA inhalativ.

Nach 4 Monaten Wiederaufnahme 2 Tage nach der 1. SarsCoV2-Impfung mit Fieber, Tachykardie, Sensibilitätsausfällen; ENG oB, es zeigte sich eine mäßige Perimyokarditis mit Perikarderguss. Vaskulitismarker waren negativ; eine Nasenschleimhautbiopsie erfolgte bei chron. Nasenatmungsbehinderung mit dichtem granulozytärem Infiltrat ohne Vaskulitiszeichen. keine renalen Auffälligkeiten, neurologisch ebefalls keine Auffälligkeiten mehr im Verlauf.

Die Diagnose einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangitis (EGPA) wurde gestellt angesichts der Konstellation Eosinophilie bei granulomatöser Inflammation und Neuropathie; unter einer Immunsuppression mit Steroidpuls, dann -taper, MTX und letztlich Mepolizumab off-label ist die mittlerweile 15j.Patientin klinisch beschwerdefrei, mit lungenfunktionell etwas wechselndem Verlauf. Derzeit wird versucht, die Dosis des Mepolizumab zu reduzieren; unter 100mg 4-wöchentlich stabile Remission.

Die EGPA (früher: Churg-Strauss Vaskulitis) ist die seltenste unter den ANCA- ass. Vaskulitiden, und tritt vorwiegend um das 50. LJ auf; die Inzidenz liegt bei ca 2/100.000 Erwachsenen, für das Kindesalter sind keine Inzidenzen bekannt. Vermutlich sind kardiorespiratorische Symptome im Jugendalter häufiger, und mit einem relevanten Mortatilitäsrisiko behaftet, während v.a. bei ANCA -Positivität im Erwachsenenalter renale Beteiligungen im Vordergrund stehen können. In den frühen Jahren der Erkrankung ist das Fehlen vaskulitischer Syndrome häufig.

Differentialdiagnostisch sind eosinophile Lungenerkrankungen (nicht-atopisches eosinophiles Asthma, allergische bronchopulmonale Aspergillosis, bronchocentrische Granulomatose, Löffler- Syndrom und hypereosinophile Syndrome (HES)) zu diskutieren.

Bei unserer Patientin kann bei Fehlen einer vaskulitischen Komponente lediglich der weitere Verlauf sicher zwischen HES oder EGPA unterscheiden. Die immunsupprimierende bzw.-modulierende Therapie mit Steroiden und IL-5 Blockade ist für beide Entitäten eine mittlerweile (ab dem 18. LJ) zugelassene Therapie.

Background:

Dominant pulmonary involvement has been documented for a number of inborn errors of immunity in recent years. Some cause an exclusive lung phenotype like variants in both Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) receptor subunits thus highlighting specific features of pulmonary immunity. Very recently, autosomal recessive C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) deficiency was reported to cause polycystic lung disease.

Objective:

We found a novel homozygous CCR2 variant (c.644C>T p.L215P) in two individuals from a large consanguineous kindred suffering from progressive multicystic lung disease. We aimed to characterize this variant functionally and to study the long-term pulmonary disease course of the patients.

Methods:

CCR2 expression was tested in primary patient PBMCs and monocyte migration upon CCL2 stimulation was assessed in a transwell assay. Repeated chest CT scans with fully automated cyst scoring in both patients alongside pulmonary function tests and lung biopsies provide inside into disease evolution over up to 25 years.

Results:

Both patients presented with chronic respiratory symptoms during infancy and developed multiple diffuse cystic lesions during childhood. While size and extend of the cysts were fairly stable over years, progressive lung function decline was noted in adolescence or adulthood, respectively. Surface expression of the CCR2 variant p.L215P was found severely reduced in different myeloid cell subsets and primary patient monocytes showed a migration defect in response to CCL2 stimulation.

Conclusion:

We report a novel disease causing CCR2 variant. The clinical and radiological long-term follow-up expands our understanding of CCR2 deficiency as a new inborn error of pulmonary immunity causing multicystic lung disease.

Hintergrund

Einleitung: Das juvenile Xanthogranulom ist eine seltene Form der Non-Langerhanszelll Histiozytose, die häufigste Form ist die kutane Form. Extrakutane Präsentationen sind selten.

Ergebnisse

Kasuistik: Wir berichten über einen 7 Monate alten männlichen Säugling der sei dem zweitem Lebensmonat und einer RSV-Infektion ein persistierendes pfeifendes Atemgeräusch hatte. Bei sehr gut gediehenem Säugling, initial unauffälligem Röntgenbild und einer kurzfristigen Befundbesserung unter inhalativer Therapie bestand zunächst die Diagnose eines „happy wheezers“. Aufgrund im Verlauf zunehmender Dyspnoezeichen und Distanzgiemen erfolge ein weiteres Röntgen des Thorax mit Nachweis einer Atelektase des rechten Oberlappens und Überblähung links. Eine CT Thorax zeigte eine hochgradige Stenose des rechten Hauptbronchus (HB) ohne Nachweis der komprimierenden Ursache. In der initialen Bronchoskopie zeigte sich a.e. Granulationsgewebe welches aus dem rechten HB bis in die Trachea herauswucherte. Mehrere Proben hiervon wurden mittels Zangen und Körbchen abgetragen zur histopathologischen Untersuchung. Eine Fremdkörperaspiration als Ursache konnte nicht ausgeschlossen werden. Bei schwierigem Atemweg war eine vollständige Abtragung nicht möglich und es wurde zunächst eine systemische Steroidtherapie begonnen. Im Verlauf waren mehrfach Atemwegsendoskopien erforderlich mit sukzessiver Abtragung des Gewebes aus dem rechten HB und Rekanulierung des rechten Oberlappenabgangs u.a. mit Einsatz einer Cryosonde. Ein Fremdkörper zeigte sich nicht.

Die histopathologische Untersuchung stellte schlussendlich die Diagnose einer Non-Langerhanszell-Histiozytose, spezifisch eines juvenilen Xanthogranuloms. Es erfolgte die Vorstellung des Kindes in der Kinderonkologie zur weiteren Diagnostik und Therapie. Unter Larotrectinib, einem Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Inhibitor, war der Junge im Verlauf vollständig beschwerdefrei. Eine Re-Endoskopie nach 3 Monaten Therapie zeigte nur noch ein leichtes Schleimhautödem und lymphatische Hyperplasien.

Schlussfolgerung

In unserem Fall präsentieren wir eine sehr seltene Differentialdiagnose bei einem Säugling mit persistierendem Giemen nach einer RSV- Infektion. Pulmonale Manifestationen juveniler Xanthogramulome sind extrem selten. Unter einer Therapie mit Larotrectinib kam es rasch zur Remission der Erkrankung.

Interessenkonflikte: Keine

Hintergrund

Die Chiari-Malformation Typ 1 ist eine angeborene Fehlbildung der hinteren Schädelgrube, die mit einer kaudalen Verlagerung der Kleinhirntonsillen in das Foramen magnum einhergeht. Klassischerweise resultieren eine Kleinhirnsymptomatik mit zerebellärer Ataxie sowie eine zentrale Atemregulationsstörung infolge einer Kompression des zervikalen Myelons.

Fallbericht

Wir berichten über einen 3-jährigen Jungen mit inspiratorischem Stridor, nächtlichem Schnarchen, rezidivierenden Bronchitiden sowie einer progredienten Kleinhirnsymptomatik mit Dyslalie, Schluckstörung und Ataxie der unteren Extremitäten. Klinisch präsentierte sich der Patient mit der klassischen Symptomatik einer Laryngomalazie. Im Schlaflabor zeigte sich das Bild einer zentralen Atemregulationsstörung mit zusätzlich obstruktiven Apnoen. Laryngoskopisch wurde die Diagnose einer Laryngomalazie bestätigt und als Typ 3 nach Olney (inspiratorischer Kollaps der Epiglottis) eingeordnet. MR-tomographisch wurde eine Chiari-Malformation Typ 1 mit Tiefstand der Kleinhirntonsillen und Kompression des zervikalen Myelons nachgewiesen. Nach suboccipitaler Dekompression und Laminektomie HWK1 mit Teilresektion der tiefstehenden Kleinhirntonsillen und Duraerweiterungsplastik normalisierte sich nicht nur die schlafbezogene Atmungsstörung, sondern auch die laryngomalazisch bedingte Obstruktion der oberen Atemwege. Bis auf banale Atemwegsinfektionen bestanden im weiteren Verlauf keine relevanten respiratorischen Probleme mehr. Auch klinisch-neurologisch entwickelte sich der Patient altersentsprechend und es ergab sich kein Hinweis auf ein fokal-neurologisches Defizit.

Schlussfolgerung

Die Kompression des zervikalen Myelons im Rahmen einer Chiari-Malformation kann nicht nur zu einer zentralen Atemregulationsstörung, sondern auch (am ehesten durch Kompression der basalen Hirnnerven) zu dem Bild einer Laryngomalazie führen. Beide respiratorischen Manifestationen konnten in unserem Fall mittels neurochirurgischer Therapie behandelt werden.

Interessenskonflikte

Keine

HINTERGRUND

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) im Kindesalter sind seltene, heterogene Erkrankungen mit teils hoher Morbidität und Mortalität, insbesondere in Begleitung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH). Eine frühzeitige Klärung der Ätiologie kann zu einer zielgerichteten Therapie beitragen.

FALLBERICHT

Wir berichten über einen 16-Jährigen rumänischen Jugendlichen, der sich mit eingeschränkter Belastbarkeit über mind. 6 Monate und zunehmender Dyspnoe mit kardiorespiratorischer Dekompensation bei massiver PAH vorstellte. Eine in Rumänien diagnostizierte PAH im Säuglingsalter war im 1. Lebensjahr mit Sildenafil behandelt worden. Bei „lost to follow-up“ waren keine weiteren Maßnahmen erfolgt.

Eine Lungenarterienembolie und ein Vitium cordis wurden ausgeschlossen. Es fand sich eine Laktatazidose, Anurie, beidseitige Pleuraergüsse sowie ein Perikarderguss. Parallel zur Katecholamin- und Diuretikatherapie, wurde mit Sildenafil, Bosentan und inhalativem Prostaglandin begonnen. Bei respiratorischer Globalinsuffizienz erfolgte eine CPAP-Therapie/O2-Supplementation. Ein CT Thorax zeigte eine ubiquitäre milchglasartige Trübung mit diffuser multifokaler Musterverteilung insbesondere peripher, subpleurale Bullae sowie vergrößerte hiläre mediastinale Lymphknoten. Bei hochgradigem Verdacht auf ILD wurde eine Steroidtstoßtherapie sowie immunmodulatorische Therapie mit Azithromycin und eine antiinfektive Therapie mit Piperacillin/Tazobactam begonnen. Pathogene Keimnachweise gelangen nicht. Im Rahmen einer latenten Tuberkuloseinfektion erfolgte eine präventive Therapie mit Isoniazid. Nebenbefundlich zeigte sich eine Fehlernährung (BMI 28,5kg/m2). Trotz intensiver antiphlogistischer und antiinfektiver Therapie bestand zuletzt ein schweres hypoxämisches Lungenversagen bei deutlich reduzierter Belastbarkeit.

Genetisch zeigt sich eine heterozygote Alterationen im STING1-Gen (NM_198282.4 (STING1):c.1127C>T). Für dieses Gen sind autosomal dominante (meist de-novo) Mutationen mit ILD beschrieben, häufig mit Hautläsionen assoziiert. Ebenfalls nachweisbar war eine homozygote Alterationen im ZNFX1-Gen (NM_021035.3 (ZNFX1): c.2789G>T). Für dieses Gen sind rezessive Mutationen mit Immundefizienz und Hyperinflammation beschrieben. Beide vorliegenden Veränderungen entsprechen Varianten unklarer Signifikanz, die Segregationsanalyse steht aus.

Eine immunologische Abklärung zeigte erniedrigte T-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD8+) und natürliche Killerzellen. Eine erhöhte Expression Typ1 Interferon(IFN)-stimulierter Gene bzw. von IL18 lag nicht vor. Das Fehlen dieser IFN-Signatur spricht gegen das Vorliegen einer STING-getriebenen Erkrankung.

Wir verzichteten bislang auf Grund des schlechten Allgemeinzustandes des Patienten auf eine Lungenbiopsie.

SCHLUSSFOLGERUNG

Der Verlauf der Erkrankung ist ungewöhnlich, die späte Vorstellung zur Diagnostik bei lange bestehender Symptomatik eines in Deutschland lebenden Jugendlichen wirft Fragen auf. Ein konsequentes Follow-up hätte ggf. Frühzeichen der sich manifestierenden ILD erkennen lassen. Die genetische Diagnostik ergab zwei mögliche Erkrankungen, die ursächlich für die Symptomatik sein können. Zur Klärung der Ätiologie können eine immunologische Differentialdiagnostik und eine weiterführende genetische Diagnostik hilfreich sein.

Die bisher unklare Ätiologie und den weiteren Verlauf werden wir auf der GPP-Tagung nach Erhalt aller Befunde diskutieren.

Einführung

Wir berichten über den mittelfristigen Verlauf eines nun 17-jährigen Jungen, der unter einem Antisynthetase-Syndrom mit rapid progressive interstitieller Lungenerkrankung (RP-ILD) litt. Die Prognose dieser Erkrankung ist meist schlecht. Die Mortalität liegt allein innerhalb der ersten 6 Monate bei 40%.

Fallpräsentation

Die initiale Vorstellung erfolgte zur Abklärung von Hautläsionen mit dem Verdacht auf Akne inversa DD Psoriasis. Im Verlauf zeigten sich neben hyperpigmentierten, plaqueartigen und schuppenden Hautläsionen, Lymphknotenvergrößerungen und im MRT das Bild einer Myositis der Rumpfwandmuskulatur und der Muskulatur der proximalen Extremitäten.

Spirometrisch zeigte sich eine schwere restriktive Ventilationstörung (min FVC 27%d.S.). Die DLCO zeigte eine Erniedrigung der Diffusionskapazität und damit den hochgradigen Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung. Bronchoskopisch ergab sich ein Normalbefund. In der BAL fand sich nur eine mäßige Vermehrung von Fettmakrophagen, Lymphozyten und Granulozyten. Das CT Thorax zeigte bipulmonale zentrolobuläre Infiltrate.

Wir strebten Biopsien der Haut und der Muskulatur an. Hier sahen die Kollegen der Pathologie unspezifische Befunde einer Panniculitis mit Vaskulitis. Auch ein pannikulitisches subkutanes T-Zell-Lymphom wurde pathologisch diagnostiziert. Die Knochenmarkspunktion inklusive Knochenmarksstanze ergaben keinen Anhalt für Malignität.

Der Allgemeinzustand des Patienten verschlechterte rasch. Nach 2 Wochen war eine nächtliche Sauerstoffvorlage notwendig, nach weiteren 7 Tage eine Highflow-Therapie und wiederrum nach 4 Wochen eine non-invasive Beatmung auf unserer Kinderintensivstation.

Diagnose und Outcome

Diagnosesichernd war der Nachweis von MDA-5-Autoantikörpern und damit die Diagnose eines Antisynthethase-Syndroms mit interstitieller Lungenerkrankung gestellt. Diese waren bis zu diesem Zeitpunkt nicht Teil unseres hauseigenen Myositis-Panel.

Nach einem Methylprednisolon-Stoß und dem Therapiebeginn mit Rituximab wurde bei nur geringem Ansprechen eine Plasmapherese durchgeführt. Die Therapie wurde im Verlauf sukzessiv um den JAK-Inhibitor Upadacitinib, den Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib und Ciclosporin A ergänzt.

Hierrunter kam es zu einer Verbesserung, insbesondere der pulmonalen Situation des Patienten, sodass er nach insgesamt 3 Monaten mit Highflow nach Hause entlassen werden konnte. Nach wiederrum 5 Monaten wurde die Highflow-Therapie beendet. Als Therapiekomplikationen mussten Osteonekrosen des Femurs durch Anbohrung behandelt werden. Nach eineinhalb Jahren stellte sich der Patient wieder zur ambulanten Kontrolle vor. DLCO und Spirometerie zeigten Normalbefunde. Bei neuaufgetretenen Hautbefunden wurde die immunmodulatorische Therapie auf den JAK-Inhibitor Deucravacitinib und Nintedanib umgestellt. Die Therapie mit Ciclosporin A wurde beendet. Hierrunter ist der Patient weiterhin in pulmonal unbeeinträchtigtem Zustand.

Background: Tuberculosis (TB) can mimic a variety of diseases in paediatric patients. We report the case of a child with suspected TB and positive interferon-gamma release assay (IGRA), in whom a rare alternative diagnosis was subsequently established.

Case description: A 20-month-old Austrian boy was initially referred to a paediatric cancer centre with suspected lymphoma. The parents had noted bilateral cervical lymphadenopathy 3 months earlier with a subsequent increase in size despite intermittent antibiotic therapy prescribed by his paediatrician in the ambulatory setting. The patient was in good general condition, not requiring oxygen, and with normal breath sounds and work of breathing. The family had no migration background or known TB contacts. An MRI scan of the neck at his local hospital revealed multiple enlarged cervical and supraclavicular lymph nodes bilaterally; coincidentally, nodular lesions and cavitations in the upper lung lobes and a mediastinal mass were detected, prompting admission at the oncology hospital. An IGRA (QuantiFERON-TB-Gold Plus, QFT-Plus) performed there as part of the initial work-up was reported as positive (background-corrected interferon-gamma concentration antigen tube 1: 0.007 IU/mL; antigen tube 2: 0.758 IU/mL; assay cut-off for positivity: 0.35 IU/mL). Additionally, the patient had profound CD4 T-cell lymphopenia (240/mm3), but no malignant cells were identified in peripheral blood. Consequently, the child was transferred to the National Reference Centre for Childhood TB for further investigations. PCR tests (Xpert MTB/RIF Ultra) for M. tuberculosis performed on gastric aspirates were negative, as was a repeat QFT-Plus assay, calling a possible diagnosis of TB into question. Therefore, bronchoscopy combined with an open biopsy of a neck lymph node was performed. Broad-range PCRs [pan-bacterial (16S) and panfungal (18S)] and cultures of BAL fluid and lymph node material were all negative, but the histology of the lymph node revealed the diagnosis of Langerhans cell histiocytosis. Following intensive chemotherapy (LCH-IV protocol), the patient subsequently had to undergo lung transplantation due to extensive loss of lung tissue bilaterally, and currently remains under close follow-up.

Conclusions: Pulmonary cavitary lesions in young children are rarely caused by TB, especially in low incidence countries. Positive IGRA results with antigen responses close to the positive cut-off should be interpreted with caution, as they might represent false-positive results, particularly in children without risk factors for TB. Langerhans cell histiocytosis is a very uncommon oncological condition but should be considered in children who present with pulmonary cavitation.

Fallbericht: Wir berichten über einen 8 Wochen alten Säugling, der wenige Stunden nach operativer Achillotomie in Lokalanästhesie wegen blassem Hautkolorit ambulant vorgestellt wurde. Das Kind zeigte sich zyanotisch in deutlich reduziertem Allgemeinzustand mit einer Hypoxämie bei SaO2 Werten von 84% ohne Besserung durch Sauerstoffvorlage. In der Blutgasanalyse zeigte sich eine Laktatazidose. Es erfolgte eine kalkulierte Behandlung mit Cefotaxim und Gentamicin bei V.a. infektiöses Geschehen, weiterhin wurde eine CPAP Therapie durchgeführt. Es fiel ein deutlich erhöhter Methämoglobinanteil von 38% auf, welcher sich in den BGA Kontrollen bestätigte. Dies ist aufgrund des zeitlichen Zusammenhanges am ehesten auf die Infiltrationsanästhesie mit Mepivacain zurückzuführen, welche zur Achillotomie durchgeführt wurde. Es erfolgte eine Behandlung mit Methylenblau, hierunter kam es innerhalb von kurzer Zeit zu einer Restitutio ad integrum.

Hintergrund: Eine relevante Zyanose kann sich bei einem Methämoglobinanteil von mehr als 10% manifestieren, da Methämoglobin nicht in der Lage ist, Sauerstoff zu binden. Die Reduktion von im Methämoglobin enthaltenem Fe3+ zu Fe2+ durch das Enzym NADH-Cytochrom-b5-Reduktase ist physiologischerweise bei jungen Säuglingen noch nicht vollständig ausgebildet. Weiterhin lässt sich das Hämoglobin von jungen Säuglingen leichter oxidieren, was diese Kinder besonders anfällig für eine Methämoglobinämie macht. Neben Medikamenten kommen auch erbliche Faktoren für die Bildung von Methämoglobin in Frage. In der Literatur sind relevante Methämoglobinämien bei Säuglingen nach Anwendung von lidocainhaltigen Salben und bei Neugeborenen nach maternalen Pudendusblockaden beschrieben. Bei einem betroffenen Neugeborenen verblieb ein hypoxisch-ischämischer Hirnschaden. Neben Methylenblau kommt Ascorbinsäure bei der Behandlung zur Anwendung.

Fazit: Lokalanästhetika können bei kutaner und subkutaner Anwendung eine klinisch relevante Methämoglobinämie verursachen, welche potentiell schwerwiegende Zyanosen mit dem Risiko einer cerebralen Schädigung durch Hypoxie zur Folge haben kann. Das Risiko hierfür ist insbesondere bei jungen Säuglingen erhöht. Besonders relevant ist das rechtzeitige Erkennen der Methämoglobinämie als Ursache für die Zyanose, welche dann gut behandelbar ist.